Le cause dell’autismo! Da anomalie sinaptiche con base genetica a sistemi corticali su larga scala

Ad oggi la patologia e l’eziologia dell’autismo risulta essere ancora non completamente compresa. Questa condizione è infatti caratterizzata da un’estrema diversità clinica, per questo la diagnosi è ancora di tipo sintomatologico. Nello specifico, le due aree principalmente deficitarie in questi soggetti sono:

1. Presenza di deficit persistenti nella comunicazione e nell´interazione sociale in diversi contesti
2. Comportamenti e/o interessi e/o attività ristrette, ripetitive e stereotipate

Sebbene la sintomatologia clinica ed i criteri diagnostici siano ancora ampiamente dibattuti, è necessario definire che l’autismo, così come altre patologie, ha un substrato neurale che può essere causa o effetto di una condizione «patologica» ancora da definire. Per questo alcuni studi cercano di porre le prime basi per individuare biomarket, o meglio composizione di più biomarkets, che possano essere causa o parte della causa dell’eziologia dell’autismo. Inoltre, a complicare il quadro, è il concetto di spettro. Secondo il manuale diagnostico dei disturbi mentali (DSM 5) oggi si ricorre alla diagnosi di “spettro autistico”, inserendo quindi al suo interno molteplici condizioni cliniche con sintomatologie più o meno marcate. Per questo motivo l’espressione del disturbo si può riscontrare lungo un continuum caratterizzato da casi eterogenei.

In questo articolo cercheremo di analizzare le basi biologiche sottostanti l’autismo. Inizieremo dalle varianti genetiche per poi analizzare la trasmissione sinaptica. Vedremo quindi l’organizzazione neuronale, la trasmissione tra circuiti locali e l’alterazione funzionale delle singole regioni. Elementi indispensabili da cui partire per una corretta comprensione del deficit biologico sottostante il disturbo dello spettro autistico.

Modelli genetici

Studi su gemelli monozigoti hanno dimostrato una concordanza del 60-90%, contro il 4,5% dei gemelli dizigoti. Si osserva quindi un’alta ereditarietà legata a diverse varianti di geni a rischio. Tuttavia il numero delle varianti genetiche associale allo spettro autistico è ancora molto piccolo. Per fare qualche esempio, sono stati riscontrati in studi su base genoma GWAS (associazione di un gran numero di polimorfismi con un tratto o gruppi di individui):

• associazione tra spettro autistico e CADHERIN 10 sulla regione 5p14,1 (che codifica per l’adesione tra le cellule neuronali), importante per la sinaptogenesi e la differenziazione neuronale;
• semophorin 5A (SEMA5A), gene responsabile della guida assonale, risulta essere sottoregolamentato in soggetti con spettro autistico.

Sebbene quelle riportate siano evidenze genetiche associate all’autismo, ad oggi il numero delle varianti è ancora molto piccolo. Si crede che ci sia un basso effetto attribuibile a un singolo gene, tuttavia esistono alcune varianti genetiche rare che hanno un peso importante nell’archittettura generica dello spettro autistico. Si parla infatti di CNV, ovvero di inserzioni o cancellazioni di frammenti di DNA relativamente grandi non espressi dal genitore, ma che si presentano ex novo. Queste varianti sono state trovate in geni codificanti per: Engrailed-2, Neuroligin, neurexin, SHANK3, FOXP2, WNT2, HOXA1, CHD8, SCN2A, KATNAL2… Facciamo qualche esempio:

• Neuroligins e Neurexins: consentono l’unione tra cellule, ovvero tra pre e post-sinaptico. Sono coinvolti nella formazione e nel consolidamento dei contatti sinaptici:
  • Sinaptogenesi (formazione, consolidamento sinapsi)
  • Equilibrio eccitazione/inibizione (modelli animali)
• CNTNAP2: modula il linguaggio e la connettività cerebrale a lungo raggio (RNA messaggero aumentato in lobi frontali, temporali e circuiti striatali).
• SHANK3: importante nell’impalcatura per l’assemblaggio del complesso di segnalazione postsinaptica. Quindi è implicato nel funzionamento sinaptico e nella connettività. Se alterato comporta problemi nello sviluppo della morfologia delle spine dendritiche e riduce la trasmissione sinaptica.

Alla luce di questi dati è necessario comunque sottolineare che alcune varianti genetiche predispongono ad autismo, aumentano il rischio di autismo, ma non ne sono necessariamente la causa.

Deficit sinaptico

In soggetti con spettro autistico si riporta un disequilibrio tra eccitazione e inibizione, in quanto vi è una minor produzione di glutammato. Il deficit di glutammato comporta problemi nella regolazione della cognizione (apprendimento e memoria) e nel comportamento emozionale.

Si riscontrano inoltre differenze significative nella sintesi della serotonina e riduzione del legame del recettore della serotonina, trasportatore 5HT, nelle regioni cerebrali coinvolte nella comunicazione sociale (corteccia cingolata). Alterazioni di tipo sinaptico si riverberano quindi in deficit nei circuiti locali.

Sistemi neurali e connettività

L’alterata traiettoria dello sviluppo interferisce con la connettività cerebrale in soggetti autistici, così come la finestra temporale della crescita eccessiva coincide con il periodo in cui la crescita dendridica, sinaptogenesi e mielinizzazione, hanno il loro picco.

La maturazione dell’ordine superiore (frontale e temporale) avviene dopo la maturazione degli ordini inferiori (cortecce somatosensoriali e visive), in modo che qualsiasi disregolazione di sviluppo durante questa fase critica influenzi non solo l’architettura del cervello in regioni isolate, ma anche la formazione del circuito globale. Perciò l’autismo è un problema diffuso del sistema neurale e non localizzato.

In infanzia le differenze anatomiche sono di livello globale e portano ad alterazioni della traiettoria evolutiva: nel volume della sostanza bianca o grigia, nella circonferenza della testa e/o nella superficie corticale. Nel periodo post-natale ci può essere una prima crescita accelerata del cervello che durante l’infanzia rallenta. L’aumento del cervello riguarda sia la sostanza grigia che la sostanza bianca e può essere dovuto ad un aumento della superficie corticale piuttosto che dello spessore della corteccia.

In soggetti adulti è stato invece osservata una riduzione della sostanza bianca solo in alcune regioni:

• Diffusività del corpo calloso: che comporta una ridotta velocità nei test che valutano il quoziente intellettivo (QI)
• Fibre del peduncolo cerebellare superiore: causativo di deficit nelle interazioni sociali
• Tratti limbici: implicati nell’elaborazione socio-emotività

A livello anatomico si riscontrano inoltre differenze strutturali rispetto a soggetti tipici nel: cervelletto, amigdala e ippocampo, regioni fronto-temporali e nucleo caudato. Inoltre, a seconda delle aree interessate, si osservano sintomi specifici.

• Area di Broca e Wernicke = deficit nella comunicazione sociale e nel linguaggio
• Regioni Fronto-temporali e amigdala: problemi nell’elaborazione socio-emotiva
• Corteccia Orbitofrontale e caudato (sistema fronto-striatale): comportamenti ripetitivi e stereotipati

Infine, è necessario sottolineare che il funzionamento sinaptico atipico (livello cellulare) può compromettere la connettività interregionale. Si osserva infatti una sottoregolazione a lunga distanza e un over-connettività locale nella corteccia frontale (responsabile del funzionamento esecutivo e della memoria di lavoro). Vi è quindi una forte connessione tra regioni adiacenti, mentre sono scarse le interazioni a lungo raggio.

Conclusioni

Lo spettro autistico è una condizione fortemente eterogenea alla cui base vi sono elementi di tipo genetico ed ambientale. Sebbene la ricerca debba puntare il proprio interesse su tecniche innovative, come le machine learning, che consentono di definire biomarker specifici per la diagnosi di autismo, è oggi necessario cambiare il paradigma di interpretazione di tale “disturbo”. L’autismo infatti è una condizione d’essere, non una malattia. Non si devono quindi “guarire” tali soggetti, ma fare in modo che la loro condizione diventi funzionale all’ambiente. Oppure, nei casi più estremi, che l’ambiente diventi funzionale alle loro condizioni.

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