Meccanismi neurali del ciclo sonno-veglia: modello teorico-anatomico del “flip-flop”

Sono state proposte varie teorie inerenti i meccanismi neurali sottostanti l’alternanza tra gli stati di sonno e la veglia. Tra le più accreditate vi è quella del modello teorico-anatomico del “flip-flop” (Brown et al., 2012; Fuller et al., 2006), che ipotizza che sonno e veglia siano regolati da due circuiti differenti che si inibiscono a vicenda.

In particolare, la veglia è regolata dal sistema di attivazione reticolare ascendente (in inglese reticular activating system, RAS). Esso è composto da regioni mesencefaliche, talamiche e corticali. Più precisamente, è caratterizzato regioni neuronali colinergiche del tegmento mesopontino le quali inviano proiezioni a nuclei talamici e al prosencefalo basale (Saper et al., 2005). Tali proiezioni consentono l’interazione tra il talamo e la corteccia, interazione fondamentale per l’elaborazione di stimoli sensoriali e l’integrazione con funzioni superiori. Il RAS promuove la veglia tramite il rilascio di neurotrasmettitori noradrenergici (locus coeruleus), serotoninergici (nuclei del raphe), dopaminergici (sostanza grigia periacqueduttale ventrale) ed istaminergici (nucleo tuberomammillare). Il rilascio di questi neurotrasmettitori è reso possibile grazie alla stimolazione di neuroni LH che producono orexina, i quali sono responsabili dell’attivazione del locus ceruleus, dei nuclei del raphe, della sostanza grigia periacqueduttale ventrale e del nucleo tuberomammillare. Studi su topi che vengono privati della produzione di orexina mostrano sintomi simili a Narcolessia e Cataplessia (Chemelli et al., 1999; Mochizuki, 2004).

Il circuito che sottende il sonno è invece determinato dal nucleo preottico ventrolaterale (VLPO). Il VLPO gioca un ruolo fondamentale nell’inibire i circuiti eccitatori tipici della veglia, promuovendo lo stato di sonno (Sherin et al., 1996). Neuroni GABA del VLPO permettono infatti l’inibizione del nucleo tuberomammillare, del locus coeruleus e dei nuclei del raphe. Una perdita di neuroni nel VLPO comporta frammentazione del sonno o insonnia (Lu et al., 2000).

RAS e VLPO interagiscono tra di loro definendo un processo di attivazione ed inibizione reciproca (Gallopin et al., 2000; Saper et al., 2001). L’attivazione di uno determina l’inibizione dell’altro, funzionando come un interruttore. Questo processo fornisce stabilità al sistema e consente un passaggio rapido tra stati di sonno e di veglia. Qualora uno dei due sistemi venisse “indebolito” esso avrebbe una minor capacità di inibire l’altro, comportando una labilità del sistema.

Un processo simile è stato indentificato anche all’interno del sonno stesso per definire l’alternanza tra sonno NREM e sonno REM (Lu et al., 2006; Weber, 2017). Neuroni chiamati REM-on, presenti nella regione del precuneo, sembrano essere alla base dell’entrata nel sonno REM, mentre neuroni REM-off, localizzati nella sostanza grigia periacqueduttale ventrolaterale e nel tegmento pontino laterale, promuovono il sonno NREM. Cellule REM-on e REM-off hanno la capacità di attivarsi ed inibirsi a vicenda. L’attivazione delle prime determina l’inibizione delle seconde e viceversa. Tale reciproca inibizione produce un interruttore “flip-flop” che garantisce la transizione tra il sonno REM e il sonno NREM.